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Su cuenca hidrográfica es la más grande de Norteamérica y la tercera del mundo, tras las del Amazonas y el Congo. Su superficie total es de 3.238.000 km²,3 es decir un tercio del territorio de los Estados Unidos. La cuenca del Misisipi drena agua de 31 estados y es la fuente del 23% del abastecimiento de aguas superficiales públicas de los Estados Unidos.